Aktuelles über Lebererkrankungen

2014: Jahr der Revolution in der Behandlung der chronischen Hepatitis C

Durch Aufklärung der Struktur und des Lebenszyklus des Hepatitis C Virus konnten neue Medikamente entwickelt werden, die auf die Hemmung virusspezifischer Proteine abzielen. Diese direkt auf Bestandteile des Virus wirkenden Medikamente sind bei kurzer Behandlungsdauer sehr effektiv und können für den Patienten weniger Nebenwirkungen bedeuten. Die ersten direkt antiviral wirkenden Substanzen waren die 2011 zugelassenen Proteaseinhibitoren Boceprevir und Telaprevir, die spezifisch für den Genotyp 1 entwickelt und noch mit alpha-Interferon und Ribavirin kombiniert wurden.
Der Einsatz dieser Substanzen bedeutete zwar eine höhere Effektivität, die Patienten mussten aber erhebliche Nebenwirkungen, komplizierte Interaktionen mit anderen Medikamenten und die bekannt lange Behandlungsdauer in Kauf nehmen. Ein Proteaseinhibitor der 2. Generation ist Simeprevir, welches im Mai 2014 zugelassen wurde und eine hoch effektive Therapie von HCV-Patienten, Genotyp 1 und Genotyp 4, möglich macht. Neben der Protease können auch andere Proteine des Virus gehemmt werden, die virale Polymerase NS5B und der NS5A-Komplex. Der erste zugelassene Polymerasehemmer ist Sofosbuvir = Nukleosidischer Polymerase (NS5B)-Inhibitor (seit Januar 2014 zugelassen), welches in verschiedenen Kombinationen zur Behandlung der chronischen Hepatitis C Virusinfektion eingesetzt werden kann. Seit August 2014 steht Daclatasvir = NS5A-Inhbitor zur Erst- und Retherapie zu Verfügung.
Im November/Dezember 2014 ist mit der Zulassung des NS5A/Inhibitors Ledipasvir in Kombination mit Sofosbuvir zu rechnen. Anfang 2015 werden voraussichtlich 3 weitere Substanzen für eine antivirale Kombinationstherapie (Proteaseinhibitor ABT-450/r, NS5A-Inhibitor Ombitasvir, nicht nukleosidischer Polymeraseinhibitor Dasabuvir +/-Ribavirin) folgen. Mit diesen Substanzen werden sich die Therapiemöglichkeiten nochmals erweitern und für beide Therapieregime liegen Daten von großen Phase -3- Studienprogrammen vor.

Abbildung 1 zu Behandlungsergebnissen mit den Substanzen der Firma Abbvie

Gute Behandlungsergebnisse selbst bei Patienten mit Leberzirrhose mit den Substanzen der Firma Abbvie (Proteaseinhibitor ABT-450/r, NS5A-Inhibitor Ombitasvir, nicht nukleosidischer Polymeraseinhibitor Dasabuvir +/-Ribavirin), die Anfang 2015 zugelassen werden

Die erste interferonfreie Therapie zur Behandlung des Genotyp 2:
Sofosbuvir und Ribavirin

Abbildung 2

Abbildung 3

Hohe Ansprechraten bei Patienten mit chronischer Hepatitis C Virusinfektion nach 12 bzw. 24 wöchiger Therapie mit Sofosbuvir und Daclatasvir

Alternative Therapien: Mariendistel

Silymarin-Kapseln sind nicht wirksam bei chronischer Hepatitis C

Eine Studie der amerikanischen Gesundheitsbehörde National Institutes of Health (NIH) hat die Wirksamkeit des Silymarins bei 154 Patienten mit chronischer Hepatitis C untersucht, die bereits einmal vergeblich mit Interferon therapiert wurden: Das Medikament wurde gut vertragen, war aber selbst in hoher Dosierung wirkungslos und beeinflusste weder Leberwerte, Viruslast oder Lebensqualität.

Hepatitis B

Die Therapie der Hepatitis B hat sich im letzten Jahr nicht grundlegend geändert.
Besteht eine Behandlungsnotwendigkeit kann mit Interferon-alpha oder Nukleot(s)idanaloga therapiert werden. Bei der Interferontherapie handelt es sich um eine zeitlich limitierte Therapie (bis zu 1 Jahr), die aber bei über der Hälfte der Patienten nicht ausreichend wirksam ist. Ein signifikanter Abfall des HBsAgs unter IFN-Therapie kann prognostisch für die Selektion der Patienten genutzt werden, die unter einer IFN-Therapie das Virus eliminieren. Dies könnte dazu führen zunächst die Interferontherapie bei einem größeren Prozentsatz der Patienten durchzuführen, da relativ schnell aufgrund des HBsAg- Abfalls etnschieden werden kann, wer profitiert und wer nicht.

Dagegen ist die orale Therapie mit Nukelot(s)idanaloga (z.B.Entecavir, Tenefovir) bei fast allen Patienten wirksam, führt aber zunächst nur zur Virusunterdrückung, die Therapiedauer kann nicht vorausgesagt werden, häufig ist sie lebenslang.
Neuere Studien zeigen, dass unter einer langfristigen erfolgreichen Therapie mit Tenofovir die Leberhistologie (feingewebliche Untersuchung der Leber mittels Leberbiopsie) verbessern kann. Eine Resistenz war nach 6 jähriger Tenofovirtherapie nicht nachweisbar.
Es wurde außerdem gezeigt, dass eine Monotherapie von nicht vorbehandelten Patienten mit chronischer Hepatitis B mit Entecavir (Baraclude) nicht schlechter ist als eine Kombination von Entecavir (Baraclude) und Tenofovir (Viread).

Neue Leitlinien zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis B Virusinfektion

Im Sommer 2011 wurde die neue S3 Leitlinie publiziert.(Z. Gastroenterol 2011;49: 871-930).

Chronische Hepatitis B

Leitlinien aktualisiert

Die Aktualisierung der Leitlinie zur Hepatitis B wurde im Juni verabschiedet.
Die wichtigsten Änderungen betreffen die Bereiche Therapieindikation und -anpassung sowie Schwangerschaft und Prophylaxe der Reaktivierung.

Indikation

Die Indikation zur antiviralen Therapie der Hepatitis B wurde den europäischen Empfehlungen angepasst. Eine Therapie wird nun nicht nur bei einer mehr als zweifachen Erhöhung der Transaminasen empfohlen, sondern schon bei jeder erhöhten GPT. Patienten ohne erhöhte Transaminasen aber mit extrahepatischen Manifestationen oder HCC-Risiko sollten ebenfalls behandelt werden (Abb. 4).

Therapieindikation 2010/2011

Therapieziel

Das Ziel der Behandlung der chronischen Hepatitis B ist – wie bei fast allen Erkrankungen – die Morbidität und Mortalität zu senken. Dazu sollen die Surrogatmarker während und nach der Behandlung untersucht werden. Zielwerte wurden in den bisherigen Leitlinien nicht genannt. In neueren Studien hat sich nun gezeigt, dass die Senkung der HBV-DNA unter die Nachweisgrenze klinische Endpunkte, z.B. hepatozelluläre Karzinome, verhindern kann. Als Therapieziel wird daher neuerdings die Senkung der HBV-DNA unter die Nachweisgrenze genannt. Eine zweite Neuerung ist das „langfristige Ziel“ der immunologischen Kontrolle, d.h. der Serokonversion von HBs-Antigen zu Anti-HBs-Antikörpern.

Behandlung

Eine Interferon-Therapie über sechs bis 12 Monate kommt wie bisher bei günstigen Prädiktoren (mindestens 2fach erhöhte Transaminasen/ideal mindestens 5fach erhöhte Transaminasen, HB-Viruslast <108 IU/ml und Genotyp A) in Frage. Andere Genotypen sollen – und das ist neu – bei „zusätzlichen günstigen Faktoren eine Therapie nicht ausschließen“.

Bei den Nukleos(t)idanaloga wird bei Patienten ohne Leberzirrhose nach wie vor die Auswahl je nach Viruslast, Komorbidität und Vortherapie empfohlen. Bei der Leberzirrhose stehen Medikamente mit hoher Resistenzbarriere an erster Stelle, die Option einer Kombination ist weggefallen.

Im Hinblick auf das Therapieansprechen bzw. -versagen wurden die Empfehlungen deutlich konkretisiert. Zum einen wird bis zum virologischen Ansprechen nicht mehr sechs bis 12 Monate gewartet. Nach sechs Monaten sollte die HBV-DNA <200 IU/ml liegen und nach einem Jahr negativ sein, wobei die Viruslast unter Medikamenten mit hoher Resistenzbarriere kontinuierlich ohne Plateau abfallen sollte. Bei fehlendem Ansprechen sollte die Adhärenz überprüft und bei einem Anstieg der HBV-DNA unter Therapie von mehr als 1 log über dem Nadir die Behandlung „angepasst“ werden (Abb. 5).

Behandlungsschema

Schwangerschaft

Hier hat sich die antivirale Therapie in der Schwangerschaft hat sich durchgesetzt. Frauen mit hoher Viruslast sollten behandelt werden. Eine bestehende Therapie mit Lamivudin oder Tenofovir kann fortgesetzt werden. Entecavir oder Adefovir sollten dagegen auf Lamivudin bzw. Tenofovir umgestellt werden. Zu Tenofovir liegen gute Erfahrungen aus dem HIV-Schwangerschaftsregister vor. Zu Telbivudin, das eine Empfehlung der Klasse B in der Schwangerschaft hat, fehlen noch klinische Erfahrungen. Interferon alfa sollte in jedem Fall umgehend abgesetzt werden

Quantitative HBsAg –Bestimmung als prognostischer Parameter während der HBV-Therapie

Die quantitative Bestimmung des HBsAgs scheint zusammen mit der HBV-DNA ein prognostischer Marker für ein erfolgreiches Ansprechen der Interferontherapie zu sein. Hieraus wird geschlossen, dass die Interferontherapie häufiger eingesetzt werden sollte, da man frühzeitig erkennen kann, wenn sie nicht erfolgreich sein wird ( Nichtabfallen des HBsAgs zur Woche 12 und 24 ). Neuere Untersuchungen haben zeigen können, dass eine erfolgreiche Therapie mit Nukleos(t)idanaloga ebenfalls mit einem Abfall des HBsAgs einhergeht.